Nightcrawler (Alan Cumming) è un mutante dall’aspetto di un demone, che attenta alla vita del Presidente degli Stati Uniti. Dopo il suo fallimento, il Professor Xavier (Patrick Stewart), cerca di localizzarlo per poterlo neutralizzare. Wolverine (Hugh Jackman) intanto è alla ricerca delle proprie origini, visto che non ricorda nulla dl proprio passato. Scopre così di avere un legame di parentela con il colonnello Stryker (Brian Cox), antimutante convinto. E’ stato proprio quest’ultimo a progettare la prigione in cui è stato rinchiuso Magneto (Ian McKellen) dopo la fine del primo film. Dopo avere interrogato Magneto, Stryker comincia a capire come funziona la scuola di Xavier, così fa rapire sia il Professore che Ciclope (James Marsden). Lo stesso Stryker è il mandante dell’attentato al Presidente operato da Nightcrawler. Il suo scopo è destabilizzare la situazione e far scoppiare una cruenta repressione contro i mutanti, che odia. Gli X-Men ancora in libertà si vedono quindi costretti ad allearsi con Magneto e la sua Confraternita dei Mutanti per riuscire a fermare i piani del Colonnello e sventare la futura guerra.